Model genomu archipelagu: wskazówki dotyczące mutacji nowotworowych – Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences

Badania zostały podkreślone w papier w specjalnym numerze International Journal of Molecular Sciences, którego Stachowiak jest redaktorem gościnnym. Jest także starszym autorem artykułu.

Badanie rozwija topologicznie zintegrowany GAM utworzony poprzez interakcje odległych regionów DNA, a nawet różnych chromosomów.

Interakcje zostały zmapowane przez pierwszego autora, dr Brandona Deckera, absolwenta programu genetyki, genomiki i bioinformatyki, a obecnie pracownika podoktoranckiego w National Institutes of Health w Bethesda w stanie Maryland.

Interakcje doprowadziły do ​​powstania domen powiązanych z topologią (TAD), opisanych jako wyspy ciągle zmieniającego się archipelagu. Reforma wysp TAD służy do rekrutacji odrębnych programów onkogennych podczas rozwoju embrionalnych komórek macierzystych w neuronach.

„Genom był uważany za bibliotekę, do której idziesz i łączysz dwie książki, i możesz uzyskać pewną integrację; nie miał być zintegrowany – mówi Stachowiak. „Pomysł, że genom jest zintegrowany pod względem funkcjonalności, jest stosunkowo nowy”.

„W naszych laboratoriach odkryliśmy, że istnieją programy genetyczne, które zmieniają się w miarę przechodzenia z jednego etapu na drugi. Na przykład w zaburzeniu rozwojowym, schizofrenii, stwierdzamy, że programy genetyczne są zaburzone, zdezorganizowane – dodaje Stachowiak.

Podczas gdy wyspy TAD są dynamicznie przebudowywane podczas rozwoju komórki, geny o pokrewnych funkcjach osobniczych – niezależnie od tego, gdzie są umieszczone w genomie liniowym – są tymczasowo włączane do wysp 3D, umożliwiając ich łączną ekspresję. Wyspy stają się centrami podprogramów genomowych, które gwarantują różne etapy rozwoju komórki.

Wyspy kodują rozwój, życie, zdrowie i choroby.

„Genom to ciągle zmieniający się archipelag wysp, a kiedy wyspy się tworzą, stanowią plan dla określonych części ciała, określonych funkcji i tak dalej” – mówi Stachowiak. „Nie można określić rozwoju po prostu przez dodanie genów. Musisz połączyć te geny w funkcjonalne domeny, które będą dyktować rozwój. ”

– Tytuły nawiązują do mojej życiowej inspiracji podróżami Karola Darwina, kiedy natknął się na Wyspy Galapagos, które okazały się narzędziem ewolucji – dodaje Stachowiak. „Odnosimy się do różnych wysp, które tworzą się w jądrze komórkowym i, jak proponujemy, organizują ontogenezę”.

Zaproponowany model archipelagu pomaga wyjaśnić, dlaczego funkcjonalnie powiązane geny, które zmieniają lokalizację chromosomów podczas ewolucji, mogą utrzymywać współregulację w różnych grupach ewolucyjnych i gatunkach. Naświetlenie ich roli w strukturze genomu, przebudowie i programowaniu funkcjonalnym stanowi fundamentalną ścieżkę do zrozumienia programowej ewolucji genomu i jego aberracji w komórkach nowotworowych.

Model archipelagowy pomaga wyjaśnić wciąż intrygujące obserwacje, że mutacje – zmiany wariantów kopii, które występują w niegenetycznych regionach DNA (poza genami kodującymi białka) – mogą prowadzić do złożonych zaburzeń.

„Proponujemy z pewnymi dowodami, że kiedy ma się przerwę w małym kawałku DNA, cała topologia się załamuje. Jeśli tak się stanie, możesz mieć poważny problem, problem rozwojowy, chorobę rozwojową lub raka, gdzie wymiana nieruchomości może nie wystarczyć do rozwiązania problemu. Ponieważ mała mutacja w DNA może przerwać dużą strukturę topologiczną, która zawiera setki genów”, mówi Stachowiak.

Stachowiak kierował badaniami – finansowanymi z grantów Narodowej Fundacji Nauki (CBET-1555720, CBET-1706050 i CBET-2039189) – we współpracy ze współautorami dr Donaldem Yergeau, starszym pracownikiem naukowym przy UB Centrum Doskonałości Bioinformatyki i Nauk Przyrodniczych stanu Nowy Jork; oraz dr Josep M. Jornet, adiunkt na Wydziale Elektrotechniki UB w czasie badań, a obecnie profesor nadzwyczajny na Wydziale Inżynierii Elektrycznej i Komputerowej Northeastern University.

Współautorami Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences są:

Inni współautorzy pochodzą z Northeastern University i Centrum Badań Medycznych im. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk w Warszawie.